发展仿制药，原料药的关键作用不可忽视

　　我国是原料药生产和出口大国。近年来，在促进医药产业转型升级、加强环保治理的大环境下，业内开始弥漫一种观念，认为处于上游、门槛较低、能耗较大、产能过剩、科技含量和附加值较低的原料药是我们可以放弃或转移出去的低端领域。本土原料药生产真的不再重要吗？

　　实际上，我国原料药产业的集约化优势不是一朝一夕形成的，目前面临的一些困难与瓶颈也是发展中必然要经历的蜕变。长期来看，原料药在我国医药产业链中的重要地位不仅不会衰落，反而愈发凸显。

　　成本王牌

　　带量采购要求仿制药企业对制剂生产成本有更强控制力

　　我国仿制药开始进入价格与国际接轨时代。如何在保证优质低价的同时保持盈利，使企业有可持续发展的动力，是所有仿制药企业都要面对的问题。

　　原料药作为仿制药生产过程中成本占比最大的一环，是仿制药企业参与集中采购进行价格竞争必须考虑的关键因素。在一致性评价对仿制药工艺和质量要求趋于一致的情况下，原料自供和规模化生产是企业控制成本应该优先考虑的方向。如果仿制药企业拥有原料药优势，就意味着有了一张竞争的王牌，能够在采购议价中让出更多利润空间，以获得更多采购量和市场份额。而制剂销量的增加既能提升企业制剂生产线的开工率，又能间接提升原料药生产线的使用效率，进而摊低原料药和仿制药生产的固定成本。成本的降低又能反向增加产品的利润空间，使企业让出的盈利得到一定回补。

　　例如成都倍特药业中标的富马酸替诺福韦二吡呋酯片和头孢呋辛酯片，原料药由其子公司四川仁安药业生产；正大天晴药业集团虽然有不少原料药来自采购，但其中标的恩替卡韦分散片所用的原料药，则是由其全资子公司润众药业保障供应的；其他在带量采购中中标的企业也大都有自己的原料药生产基地。

　　安全要求

　　关联审评将原料药与成药制剂进行捆绑管理

　　2017年底，我国开始实行原料药、药用辅料、药包材与制剂一并审评审批。截至2019年3月5日，国家药监局药品审评中心官网公布的2929个原料药登记信息中，有180个被已上市成药制剂所关联，其中包含58个进口原料药，关联审评工作取得了一定进展。

　　实际上，关联审评的目的除了加快我国药品监管与国际接轨步伐、节省审评资源、降低对制药行业的行政限制、加强技术要求以外，最重要的是强调原、辅、包企业与制剂企业应在药品生产中相互依存，互相监管，并在医药产业链中勇于承担各自的责任，推动行业健康发展。制剂企业需要上游原料药厂商的授权使用、质量保障和持续稳定供应，原料药企业也需要与下游制剂厂商合作进行申报并获得采购订单，原料药企业和制剂企业有一定程度的绑定，原料药企业对于终端制剂的质量也负有责任。当然，原料药企业可以供应多个制剂厂商，制剂企业也可以关联多个原料药供应商，原料药企业在供应链市场不再缺乏话语权，而是有了较大的选择权。近年来国内市场出现的原料药垄断控销现象对下游制剂厂商造成了较大打击，关联审评能使原料药和制剂企业在事前互相遴选，建立牢固的、长期的合作关系，一定程度上规避原料药企业单方面违约行为。对于自建原料药生产线的制剂企业，则可以直接关联审评，而不必对原料药进行登记，减少了一些程序。

　　质量关键

　　一致性评价和MAH制度对原料药质控提出更高要求

　　我国仿制药质量和疗效一致性评价工作的目标直指原研药替代，但进度仍较慢。细究仿制药难以通过一致性评价的原因，关键在于原料质量和处方工艺是否符合要求。原料药则是所有制药原料中的重中之重，原料药的纯度、杂质、稳定性、手性、晶型、粒径等都会影响最终仿制药的质量。所以，寻求通过一致性评价的制剂厂商都会精心甄选原料药供应商，一旦选定，将会是长期的、稳定的合作关系。通过一致性评价后，新增或变更原料药供应商对制剂厂商而言或许是一种“灾难”——口服固体制剂很可能需要重做生物等效性试验，注射粉针类制剂受原料药影响很大，变更原料药来源几乎意味着要重做一致性评价。当然，原料药企业也面临着机遇与挑战，提高原料药质量、做好原料药质控，是获得制剂厂商采购订单的前提。

　　药品上市许可持有人（MAH）制度今年结束试点后有望在全国推行。该制度虽然将药品上市与生产作了分离，但许可持有人的责任是全面的，即须对药品临床前研究、临床试验、生产制造、销售配送、不良反应报告等药品全生命周期承担全部法律责任，其中也包括对生产制剂所选用的原料药质量负责。上市许可持有人要把控质量规避风险，得先从上游入手，遴选合格的原料药供应商，再委托给制剂代工厂进行生产，并对该过程进行持续的监督管理。原料药企业应遵守供货合同约定，提供质量合格的原料药。

　　原料药进口

　　并非制剂企业面对上游的终极解决方案

　　国内药品监管趋严提升了对进口优质原料药的需求，原料药供应不稳定导致制剂企业寻求原料药进口替代，多项政策出台降低了原料药的进口门槛，多重因素导致关注国外原料药的制剂企业越来越多，尤其是来自印度的原料药，受到我国很多制剂企业的青睐。据中国医药保健品进出口商会统计，2018年我国共有6616家企业经营有原料药进口业务，比2017年增加147家，比2016年增加319家；2018年我国从印度进口的原料药金额达到5.62亿美元，同比增长10.85%，比2016年增长39.45%。

　　不可否认，相比我国，印度原料药有些独特的竞争优势，例如法律法规体系与西方更接轨、环保成本相对较低、政府扶持力度较大等。此外，印度医药行业协会话语权较大，政府不能随便让原料药工厂停产，供应相对稳定。近年来，“印度制造”计划在原料药领域有所体现，印度越来越多的药企开始将产业链向原料药和医药中间体延伸，这一方面是成本和监管前移的要求，另一方面则是为了减轻对我国原料药的依赖。印度正在缩小与我国在原料药领域的差距，我国生产原料药的综合成本比较优势在逐渐减弱。

　　我国制剂企业考虑使用印度原料药，大都不是因为印度原料药质量更优，而更多是出于无奈。我国原料药拥有上下游产业链优势，上有强大的基础化工和精细化工产业打基础，下有众多的终端制剂企业保需求；国内CDMO（合同研发生产服务）公司很多，培养了大批技术人才，可以定制种类繁多的原料药，能满足新药研发的需求；国内市场透明度较高，审计成本较低，上下游沟通更便利。但是，由于近年来政策调整、市场变化等因素造成部分原料药产能优势丧失，垄断控销导致市场形势莫测，监管趋严导致有些原料药品质不能满足要求，制剂企业不得不将部分原料药采购视线转向境外，印度就成了一个重要的采购来源地。

　　从供应安全角度来说，完全依赖进口存在较大风险。一旦出现供应商提价、货物质量问题、供应国政局变动、贸易政策变化等情况，原料药进口过程很容易受到影响。因此，依赖进口并不是制剂企业解决上游原料药供应问题的终极方案，境外原料药供应商更适合作为第二或第三供应来源，首选来源还是应该在国内。只有需求量小、国内缺乏供应或质量不能满足要求的原料药，短时间内可以依赖进口，长期来看还是要在国内想办法。

　　发展趋势

　　制剂企业纷纷布局原料药生产

　　在医药产业转型升级不断深化的背景下，很多企业将产业链从原料药延伸到制剂领域，例如已经成功转型的海正药业、石药集团，正在转型路上的天药药业、江北药业等。也有不少制剂企业更重视上游供应链安全和维持竞争力，纷纷布局原料药生产，积极抢占产业链要素。有的自建原料药生产基地，例如北京嘉林在其首仿药阿乐上市多年后，在天津武清开发区兴建了阿托伐他汀钙原料药生产基地；复星医药控股子公司重庆药友拟投资10亿元在湖南常德打造原料药国际化产业基地，为药友及复星医药供应高品质原料药；悦康药业早在多年前就开始布局原料药，其在安徽太和和河南项城有两家原料药生产基地，以解决集团的部分原料药供应问题。有的通过投资收购获得并提升原料药生产能力，如亚宝药业收购清松制药75%股权，获得了其原料药和中间体的研发和生产能力，确保公司产业链上下游发挥协同作用；东诚药业收购中泰生物制品有限公司70%股权，实现原料药的低成本采购和全球化协同。

　　转型升级不能简单地理解为将低端产业转移出去，将多余产能淘汰掉，上游企业全往下游发展。无论是从上游发展到下游，还是从下游反控上游，甚至一直在上游行业中精耕细作，都可以实现转型升级。对于原料药企业而言，不断研发扩展产品线，积极投入技术创新与工艺改造，提高产品科技含量与附加值，使生产过程更加绿色环保，增强在细分领域话语权，同样能够实现转型升级，并在医药产业链和市场竞争中占有一席之地。（作者：中国医药保健品进出口商会 朱仁宗）

　　转自：中国医药报
 

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