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2017年11月20日，达晓律师事务所受齐鲁制药有限公司（以下简称“齐鲁制药”）委托发布声明，称北京四环制药有限公司（以下简称“四环制药”）申报的“一种安全性高的桂哌齐特药用组合物及其制备方法和其应用”发明专利存在原创性和重要性低、声称解决安全性问题尚未证实、编造杂质数据垄断市场等问题。
齐鲁制药指的是马来酸桂哌齐特。2010年，四环制药生产的马来酸桂哌齐特成为国内最畅销的药品之一，年终端销售额超过10亿元。
据了解，马来酸桂哌齐特的原研药桂哌齐特（cinepazide）因造成粒细胞减少的不良反应，已经在西班牙、法国、意大利、日本等多国撤市。而中国国家药物审评中心也认为马来酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险（粒细胞缺乏和白细胞减少）。
正在主持马来酸桂哌齐特注射液上市后、临床监测的真实世界研究的北京大学第三医院药剂科主任翟所迪在接受《中国经营报》记者采访时表示：“马来酸桂哌齐特在我国的临床使用情况与国外的研究报告有所差异，因此它在中国的安全性需要进行研究。”
日前，本报记者来到位于北京市朝阳区的四环医药进行采访，企宣部工作人员回应称，相关问题公司正在讨论中，暂时不方便回应。
仿制药专利战
2002年,四环制药首仿的马来酸桂哌齐特注射液在国内上市。
达晓律师事务所在声明中称，2017年11月13日,国家知识产权局公示的“第十九届中国专利奖评审结果”中，四环制药申报的名为“一种安全性高的桂哌齐特药用组合物及其制备方法和其应用”第ZL201110006357.7号发明专利（以下称“357专利”）存在一系列的问题。
声明指出，357专利声称其解决的安全性问题至今仍未证实。国家食药监总局于2016年发函要求四环制药于2018年6月30日前完成本品上市后的临床研究工作，并提出补充申请上报总局，目前该临床研究工作尚未完成，药物安全问题仍未解决。故357专利完全不符合《评奖办法》规定的“技术先进，解决本领域关键性、重要性技术问题”的评奖标准。
据本报记者了解，上述国家食药监总局发函是指该局2016年6月30日发布的一则通知。通知表示，截至2015年底，该局已分别批准四环制药、金山生物、齐鲁制药马来酸桂哌齐特注射液上市。食药监总局要求上述企业在2018年6月30日前完成该产品上市后临床研究工作，并提出补充申请上报食药监总局。逾期未完成临床研究的，一律停止本品生产销售。而截至目前，还没有企业完成相关临床研究。
事实上，早在2012年7月18日，国家药物审评中心曾就马来酸桂哌齐特及其注射液的安全性问题召开过专家咨询会，对马来酸桂哌齐特的安全性问题进行了充分讨论，认为马来酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险（粒细胞缺乏和白细胞减少）。
国家药物审评中心与注册司为此进行了讨论，基于马来酸桂哌齐特存在的潜在的安全性问题与原因的不确定性，针对在审的仿制马来酸桂哌齐特及其注射液的审评，形成《马来酸桂哌齐特及注射液仿制申请的评价原则》。
上述原则指出，马来酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险，但目前产生该风险的原因是制剂本身还是其中的杂质，尚不明晰，而且该产品原批准的适应症过于宽泛，如果在审的马来酸桂哌齐特注射液都按照普通的仿制药注射液免临床、批准上市，则可能会放大该产品的风险。故，要求马来酸桂哌齐特注射液的仿制药申请在药学研究充分的前提下进行临床研究，同时考虑到桂哌齐特对于改善脑血管疾病患者神经缺损症状有一定作用，是可供选择的改善脑血循环药物之一，在脑血管病当前没有疗效肯定的治疗药物的情况下，建议将临床试验的适应症限定在脑血管领域。
不过，两年半后，在四环制药并未提供临床研究结果，也未见其他仿制企业的临床研究结果的前提下，2015年3月和6月，食药监总局分别批准福建金山生物制药股份有限公司和齐鲁制药的马来酸桂哌齐特注射液上市。
一位接近此案的律师对《中国经营报》记者表示，马来酸桂哌齐特作为仿制药2002年就已免临床在我国上市，由于疗效一直没有确认，国家药物审评中心发布的《马来酸桂哌齐特及注射液仿制申请的评价原则》，意在做临床后研究。
上述律师称：“既然国家药物评审中心早已经发文了，说明这个药的药效是待确认的，但后面几年在没有提供任何研究数据的情况下，四环制药是没有办法证明药效的，无论是药物活性成分还是杂质。所以这是相关部门的责任，他们发了文，自己又不管。”
此后，四环制药和齐鲁制药展开了一系列桂哌齐特市场争夺战。
最近的一次发生在2017年8月。四环制药起诉齐鲁制药侵害其马来酸桂哌齐特品种发明专利权纠纷案件，内蒙古自治区高级人民法院做出终审民事判决，北京四环制药获得胜诉。齐鲁制药被要求停止侵权行为，包括制造、使用、销售涉案马来酸桂哌齐特原料药产品、马来酸桂哌齐特注射液产品等，并向四环制药支付100万元。
目前为止国家所有的金奖专利没有一个被判定无效的，四环制药和齐鲁制药还在打官司的过程中，四环制药却把这个产品申报了金奖。“四环制药把这个药品申报了国家专利奖金奖，这就相当于一块免死金牌。”上述律师说。
四环医药2016年年报显示，公司2016年营业收入为31.86亿元，同比略升0.6%。其中心脑血管药物销售额约为30.06亿元，占营业收入比为94.35%；马来酸桂哌齐特为该板块第二大产品，2016年营收为4.95亿元，比2015年下降18.6%。对于收入增速较缓的原因，年报中称主打产品之一克林澳（马来酸桂哌齐特）存在竞争者，为提高分销商的积极性，公司下调了供货价格，其他多家竞争品种的供货价格也有不同程度的下调。此外，医保控费对公司收益也有一定的影响。
原研药在多国退市
齐鲁制药与四环医药之间纷争尚未有定论。然而，一个不可争议的事实是，原研药桂哌齐特因不良反应早已在国外退市多年。
据业内人士介绍，桂哌齐特为法国巴黎狄朗药厂的原研药，最早于1974年以口服片剂和注射剂上市，用于治疗心衰、心律不齐、脑血管病以及糖尿病的血管病变等。
1988年，此药在西班牙撤市，原因是会造成粒细胞减少的不良反应，与此同时，其他该药上市国家也在药品说明书中增加了警告信息。随后几年里，桂哌齐特又相继在法国、意大利等国撤市，原因为临床使用中缺乏足够有效性证明，同时有造成粒细胞减少的风险。
cinepazide桂哌齐特注射液以商品名Brindel在日本上市，用于治疗痴呆症，生产企业为第一制药株式会社，1999年后在日本撤市，撤市原因是日本药品监管部门经过审评，将该药与其他痴呆药物（calciumhopantenate，胡泮酸钙）对比后发现并没有明显的治疗优势。
德国自然科学出版集团施普林格提供的数据显示，桂哌齐特第一例不良反应报告早在1985年就已出现。根据牛津循证医学中心证据水平分级，其证据等级为4，即病例系列、病例对照或病史对照研究。
联合国经济和社会事务部发布的数据显示，1988年，含桂哌齐特成分的产品在埃及被拒绝注册，原因是其可能导致血液恶液质。血液恶液质主要包括中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、溶血性贫血、血小板减少症、两种血细胞减少、各类血细胞减少或再生障碍性贫血。
记者以桂哌齐特和cinepazide为关键词在多家学术网站检索发现，由于桂哌齐特已在国外退市多年，近年来国外科研人员对此研究已经很少，多数关于其有效性、不良反应的研究大多是由我国科研人员完成。
2017年3月，题为《10830例马来酸桂哌齐特关联性药品不良反应报告分析》的论文在《药物流行病学杂志》发表，桂哌齐特安全性问题再次被提及。该研究就食药监总局药品不良反应监测中心2004年1月～2016年6月收集的10830例马来酸桂哌齐特注射液相关药品不良反应报告进行分析。结果显示，药品不良反应表现主要累及神经系统、皮肤及其附件、消化系统等；相关血液系统损害主要表现为白细胞减少及中性粒细胞减少,占比达96.15%。
值得注意的是，上述研究结果显示，桂哌齐特引起的过敏反应占总体报告的3.13%，且17.17%为严重药品不良反应。唯一一例死亡报告也不排除过敏性休克的可能。而该药品说明书中并未提及发生严重过敏反应、过敏性休克的可能性。此类反应多为速发，严重时可危及生命，故不容忽视。
上述律师表示，目前虽然有学术论文发表，但几乎是对于不良反应监测的数据统计，而很少有人关注药效问题。现在这个药使用过程中，如果出现白细胞、粒细胞减少的不良反应可以停药，但是在早期这种不良反应没有办法解决，这也是上世纪70年代出现了这种不良反应导致死亡率增加的原因，但现在出现这种不良反应就不会有那么大的危害了。
2012年10月，北京大学第三医院发起了一项名为马来酸桂哌齐特注射液上市后临床监测的真实世界研究，计划覆盖全国61家医院，收集18000名患者数据。研究原本计划于2014年6月完成，但截至2018年初仍在进行中。
该项目主要负责人、北京大学第三医院翟所迪教授接受本报记者采访时表示，目前18000名患者数据接近收集完整，会争取在2018年完成研究。而推迟的原因，翟所迪表示，该研究涉及的医院较多，但各个医院上报数据不是特别积极，因此进展较慢。
此外,翟所迪表示，马来酸桂哌齐特在我国的临床使用情况与国外的研究报告有所差异。很多医院用了很多年，但很少出现粒细胞降低、白细胞缺乏等不良反应情况，因此他认为桂哌齐特在中国的安全性需要进行研究。（阎俏如，曹学平 ）
转自：中国经营报
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