脑靶向前药物解锁血脑屏障治疗迷雾

血脑屏障（Blood brain barrier,BBB的存在，使得脑部疾病的给药治疗仍是医学领域的一大难题，至今缺乏有效药物。

透过BBB

血脑屏障是血液与脑组织的一种特殊屏障，能限制物质在血液和脑组织之间的自由交换，对于保持脑组织周围化学环境的稳定和防止血液中有害物质侵入脑内具有重要意义。“但这也导致100%的大分子药物以及98%的小分子药物很难在脑内呈现出有效浓度与临床效果，从而达到对中枢神经系统（CNS）疾病的治疗作用。”对此问题研究多年的中国药学会药物化学专业委员会委员、四川大学华西药学院吴勇教授指出。

药物分子BBB透过率受多种因素影响。由于血中溶质必须通过构成BBB的脑毛细血管的内皮细胞才能到脑组织，而内皮细胞膜是以类脂为基架的双分子层的膜结构，具有亲脂性，脂溶性物质容易通过。另外，带正电荷或负电荷的溶质，溶于水时即与水分子中的氧原子形成氢键。一般情况下，溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越强，因此通过脂溶性的BBB的能力也不断下降。

与众所周知的蛋白质难以通过BBB不同，药物分子的分子量的因素目前尚未研究清晰。研究显示，药物的分子量达到400~600道尔顿（Da）时透过BBB的能力会大大降低。可是目前分子量对药物分子透过BBB的具体影响尚不清楚，因为仍有大量分子量超过500Da的药物分子能够有效透过BBB进入脑部。

另一个影响药物分子BBB透过率的因素是载体介导转运系统。在脑内内皮细胞上有很多内源性转运系统，它们负责从周围循环系统中吸收一些营养物质，通过BBB中的特异性载体介导转运入脑内。吴勇指出，目前存在的问题是，大多数载体介导转运系统都是双向的，该类前药通过载体介导转运进入脑中后，还有可能被再次外排至血液中。

“锁定”设计

同时兼任四川川大华西制药有限公司总经理的吴勇在论坛上介绍了其研究小组对具有锁定功能的载体转运类前药的设计思想。

作为保持脑功能的必需物质，葡萄糖通过特殊的转运系统——Na+非依赖性转运系统GLUT1透过BBB，GLUT1转运系统的转运能力被认为是最大的。但BBB上的LGUT1是一类双向转运蛋白质载体，该类蛋白质转运体，既可使葡萄糖从血液转运至脑，也可使脑内的葡萄糖外排至血液，并以此来保持葡萄糖在脑中水平的恒定。同样由于上述原因，被葡糖化的药物分子也极有可能存在此类问题，即已经进入血脑屏障的偶联物又被外排至血液中，从而降低了其脑靶向性。可以设想，假如能够使得这些偶联物分子进入CNS后被“锁定”在脑内，而不被外排至血液，那么脑内药物浓度将会极大增加，进而显示出更好的治疗效果。

其实，早在上世纪80年代初，为解决脑靶向药物进入脑后又自由扩散出中枢的问题，就有学者提出了二氢吡啶类脑靶向药物传递系统。经其修饰的前药分子，进入中枢后分子中的二氢吡啶部分被中枢丰富的NAD+_NADH辅酶系统氧化成亲水性的吡啶季铵盐，使得偶联物的极性大幅增加，无法再次透过BBB进入血液中，从而被“锁定”在脑内。不过，该系统的缺陷是在空气中不稳定。

进而有研究者提出硫安素类脑靶向药物传递系统。该系统是基于维生素B1母核基础上设计的，它在脑内形成季铵盐的过程是由于还原型谷胱甘肽以及NADH+呼吸链共同介导的生物还原过程。该结构在空气中稳定，但药物与该配体形成的偶联物仅仅是依靠脂溶性好，单一地靠自由扩散进入血脑屏障，其转运进入中枢的效率不及GLUT1对葡萄糖偶联物的转运。

为此，课题组提出，理想的脑靶向载体应该具有使药物获得较高的转运效率及单向转运的特点。据吴勇介绍，结合已有研究成果，其研究以右旋萘普生为模型药物，设计并合成了含有3个不同取代基团的具有“锁定”功能的GLUT1高亲和力脑靶向葡萄糖-TDS-萘普生三元偶联物前药la-lc。

该前药分子中的6位葡萄糖残基能高效识别脑毛细血管内皮细胞膜表面的特异性转运蛋白GLUT1，可使得其迅速地转运透过BBB。在CNS内，前药分子中的TDS部分经由还原型谷胱甘肽还原后环合成噻唑环的季铵盐形式，水溶性增大，由于GLUT1只能转运分子脂溶性较大的葡萄糖偶联物，经过这样的化学变化后，该前药既无法经过BBB上的GLUT1蛋白通道被逆转运至血液中，也不能以自由扩散的方式出脑，从而被“锁定”在脑内，有效提高其脑靶向性。

来源：医药经济报 作者：李蕴明

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