基因研究带来心血管病治疗新机

目前，大制药公司正在展开一场竞赛，率先向市场推出利用某种基因突变开发出的药物，而这种基因突变可使心脏病发作的危险性大幅下降。通常情况下，一种名为PCSK9的基因会产生一种蛋白质，而这种蛋白质会破坏肝细胞将坏胆固醇从血液中清除出去的能力，从而使坏胆固醇积聚下来。在3%的人群中，一种被发现的变异形式的DNA可以降低这种蛋白质水平，从而使得更多堵塞动脉的坏胆固醇（LDL）被清除出去。

在这种清理效应被发现后的仅5年时间里，以安进、赛诺菲和辉瑞为首的7~8家制药公司都在以这种科学发现为依据，力图开发出相应的新药。最近，安进和赛诺菲的合作伙伴Regeneron制药公司在美国心脏协会（AHA）会议上公布了早期人体试验的结果。市场调研机构IMSHealth公司表示，制药公司之所以争先恐后地开展研发工作，因为这涉及到谁能率先进入市场这一生死攸关的大问题，而该市场去年就产生了364亿美元的销售额。

安进负责研究和开发事务的执行副总裁RogerPerlmutter在接受采访时表示，对整个制药行业来说，这是降低心血管疾病危险性的一个最大机会，成千上万的人可能从中得益。

期待新药

现在的市场上，以立普妥为首的治疗药物其作用机理有所不同。它们被称为他汀类药物，是供病人每天服用的药丸。这些药物可以阻断人体在肝脏部位产生坏胆固醇时所需要的一种酶。

相比之下，新开发的药物大多数是被称为抗体的蛋白质，病人每个月只需注射一两次。

但开发最新的治疗药物需要好几年时间，在被提交给监管部门之前，它们必须在大规模安全性和有效性研究中接受检验，这些研究将确认它们是否具有相应的治疗功效。如果它们跨越了这些障碍，那么，它们就有可能被应用于一些心脏病患者：即使服用了较高剂量的立普妥等他汀类药物，他们的胆固醇水平仍然较高。

根据美国卫生保健研究与质量管理处（AHRQ）所作的一项调查，大体上，美国有多达3000万人在服用降胆固醇药。Perlmutter在接受电话采访时表示，至少有400万人可能会受益于未来的新药。

安进公司正在几项研究中测试其所开发的药物AMG145，研究包括针对那些无法耐受现有治疗药物（比如立普妥）的患者。今年4月，安进对市场分析人士表示，使用单剂量的AMG145可以让参与研究的志愿者减少70%的坏胆固醇。

Regeneron正在与赛诺菲联合开发它们的PCSK9药物，有62名患者参与了这项研究。赛诺菲和Regeneron在一份声明中说，第二阶段的试验显示，使用PCSK9药物和大剂量的立普妥可以将胆固醇水平降低65%，而仅使用大剂量立普妥时的降低率仅为17%。

赛诺菲方面表示，将在明年开始对PCSK9开展最后阶段的试验工作。通常情况下，要获得美国监管部门的批准，需要开展3个阶段的临床试验。

通过与现有药物的结合使用，新型药物可能会给那些无法耐受现有药丸的大约5%的心脏病人提供帮助，这些病人患有遗传性高胆固醇。Regeneron首席科学官GeorgeYancopoulos在接受采访时表示，抗体真的在发挥一种非常令人振奋的治疗作用，在清除LDL方面，它们似乎要比现有药物做得更好，这应该是一个很大的商业机会。

探究基因

针对PCSK9基因所做的重要研究来自于美国德克萨斯大学西南医学中心的内分泌学家和遗传学研究人员HelenHobbs，以及她的同事、该医学中心的遗传学家JonathanCohen。

于2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究中，Hobbs的研究小组发现，接受研究的2.6%的黑人PCSK9基因发生突变，这种突变可以使坏胆固醇降低28%，使心脏疾病发生的危险性降低88%。研究发现，在参与研究的9524名白人中，3.2%的人PCSK9基因发生突变，这使他们的胆固醇降低了15%，心脏疾病发生的危险性则降低了47%。

相比之下，用来降低胆固醇的他汀类药丸（如立普妥和舒降之）只能将心脏病发作的危险性降低大约1/3。

为了开展心脏病研究，Hobbs和Cohen收集了3500名美国人的DNA。虽然当时有许多研究人员在寻找常见的基因变异（这种变异对范围广泛的人群发生心脏疾病的危险性只产生轻微影响），但Hobbs却反其道而行之，她寻找的是可以产生巨大影响的罕见基因突变。

她的研究小组对胆固醇水平最低的5%的患者提取了DNA样本，随后利用先进的DNA测序仪器对他们的PCSK9基因进行扫描，以寻找降低胆固醇的基因突变。根据发表在2005年《自然遗传学》杂志上的研究数据，参与研究的2%的非洲裔美国人存在PCSK9突变，这种突变可以使胆固醇水平降低40%。

下一步则是要观察拥有“好的”PCSK9基因变异是否可以降低心脏疾病的危险性。

为此，Hobbs及其同事自1987年以来一直在对15792名中年美国人进行跟踪。研究结果成为了2006年在《新英格兰医学杂志》上发表的那篇研究报告的基础，该报告指出，PCSK9突变在降低心脏病风险方面的效果要远远超过它降低胆固醇水平的效果。

在这方面开展研究工作的其他制药公司还有默沙东、Isis制药公司与合作伙伴百时美施贵宝，以及Alnylam制药公司。今年7月，全球最大的制药企业辉瑞也开始对它的PCSK9抗体开展第二阶段的试验工作，而默沙东则在实验室对有可能抑制PCSK9影响的一种注射性抗体和一种药丸展开研究。默沙东负责心血管药物发明的副总裁AndrewPlump表示，这种药物具有巨大的潜力。

为何有的患者心脏病发作的几率大大降低？Hobbs猜测，这些人一生中的LDL水平较低，这阻止了斑块在动脉中的积聚。

Hobbs对一名38岁的健美教练进行了研究，这名妇女的2个PCSK9基因存在遗传性突变，而在她的血液中，根本没有PCSK9蛋白质，她的坏胆固醇水平在每分升13~24毫克之间。坏胆固醇低于100被认为是好事。美国得克萨斯的研究人员对这名妇女跟踪了6年，发现基因的双重突变不会产生任何不良影响。她一生中都不可能患上心血管类疾病。

来源：医药经济报 作者：王迪

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