沙格列汀：突破2型糖尿病治疗障碍

　　不能遏制随着糖尿病病程的进展β细胞功能逐渐减退的趋势，导致无法持久控制血糖；服药时间有严格要求，需一天服用多次，患者对治疗的依从性差；治疗可导致与心脏缺血事件密切相关的低血糖发生——这是亚洲糖尿病学会副主席杨文英教授指出的糖尿病治疗的三大障碍。最近，国家食品药品监管局批准口服肠促胰素降糖药沙格列汀单药或联合二甲双胍治疗成人2型糖尿病，为突破上述治疗障碍提供了有力支撑。

　　沙格列汀是一种高效二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（内源性肠促胰素），通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）水平，从而调节血糖。

　　进餐后，GLP-1在肠道即时分泌，进而刺激胰腺产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性。而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3～4倍，可有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。

　　作用机理

　　单药临床研究

　　一项临床Ⅲ期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，在饮食和运动未能控制血糖的初治2型糖尿病患者中，评价了沙格列汀单药治疗的疗效和安全性。筛选期HbA1c≥7%且≤10%的患者被纳入主要治疗队列，HbA1c>10%且≤12%者进入开放标签队列，患者每日1次口服沙格列汀（2.5mg、5mg、10mg），治疗24周。

　　该研究共纳入401名患者：安慰剂对照组95名；沙格列汀2.5mg治疗组102名，5mg 治疗组106名，10mg治疗组98名。这些患者中有265人完成了24周治疗。该研究的主要终点是沙格列汀治疗24周后HbA1c自基线的变化。

　　研究结果表明，沙格列汀治疗组患者最早于第4周即出现明显的HbA1c水平降低。24周后，受试者的HbA1c水平为：沙格列汀2.5mg和5mg治疗组分别降低了0.43%和0.46%；安慰剂对照组升高了0.19%。

　　24周后达到HbA1c<7%的患者比例：沙格列汀2.5mg和5mg治疗组的患者分别为35%和38%；安慰剂对照组的患者为24%。

　　第24周，受试者平均空腹血糖（FPG）自基线的平均变化是：沙格列汀2.5mg和5mg治疗组分别降低了15mg/dL和9mg/dL；安慰剂对照组升高了6mg/dL。

　　与安慰剂对照组相比，沙格列汀治疗显著降低了患者的餐后血糖（PPG）：沙格列汀2.5mg和5.0mg治疗组分别降低了45mg/dL和43mg/dL；安慰剂对照组降低了6mg/dL。
　各治疗组与安慰剂组的不良事件发生率均相似，最常见的不良事件是上呼吸道感染（沙格列汀治疗组和安慰剂对照组分别为8.8%和11.6%）、头痛（分别为8.2%和7.4%）和尿路感染（分别为6.9%和4.2%）。

　　沙格列汀治疗组有5.4%的患者报告出现低血糖症，但无一被确认为低血糖症，也无体重增加或身体质量指数（BMI）升高的报告。

　　联合治疗研究

　　二甲双胍通过降低肝葡萄糖合成并改善胰岛素敏感性而调节血糖；沙格列汀则通过抑制DPP-4，延缓肠促胰岛素的失活，促进葡萄糖介导的胰岛素释放并减少餐后胰高血糖素释放，以改善餐后β细胞对葡萄糖的反应。两种药物联合使用有更好的降糖疗效，并有潜在的改善β细胞功能的作用，提高血糖达标率。

　　美国圣安东尼奥健康科学中心的研究人员在二甲双胍单药治疗不能控制血糖的患者中观察加用沙格列汀2.5mg、5mg、10mg每日1次，治疗24周的疗效。结果显示，加用沙格列汀治疗的3个剂量组HbA1c水平分别降低了0.59%、0.69%和0.58%（加用安慰剂的患者则增加了0.13%），患者的FPG和PPG-AUC的降低程度也显著大于安慰剂组。加用沙格列汀治疗的患者HbA1c达标比例显著提高，均为安慰剂组的2倍以上。各治疗组患者对药物治疗的耐受性良好，低血糖发生率和体重变化均与安慰剂组相似。

　　研究探讨

　　北京大学第一医院内分泌科主任郭晓蕙教授认为，沙格列汀全新的作用机制，提高了患者的血糖控制达标率。研究表明，经沙格列汀单药或二甲双胍联合治疗的患者，不论是餐后血糖、空腹血糖还是HbA1c都得到了全面有效的改善。同时，与现有的各种口服降糖药治疗相比，沙格列汀每天仅需服用一次，且一天当中任何时候都可以服用，提高了患者的治疗依从性。其另一个重要的优势是安全，研究中患者未发生低血糖或仅有很小的低血糖发生率。

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　　肠促胰素是摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的激素，它通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖。与其他单纯促进胰岛素分泌的药物不同，肠促胰素类降糖药的作用呈葡萄糖依赖性，即仅在血糖升高的时候才“指挥”生产胰岛素，因此其对胰岛β细胞功能具有保护作用。多项国际研究表明，肠促胰素类降糖药不仅能促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖，还能减少β细胞的凋亡，从而延缓疾病进程，有望从根本上遏制2型糖尿病的进程。

　　当前，基于肠促胰素作用机理的药物有两类。一类通过补充外源性肠促胰素的类似物，来增强糖尿病患者的肠促胰素以刺激β细胞分泌胰岛素，被称为外源性肠促胰素；另一类是二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，称为内源性肠促胰素。DPP-4抑制剂是通过延长患者自身肠促胰素的作用时间，达到降糖的目的，且其副作用极小，用药方便。

来源：药品资讯网信息中心

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