耐药菌的加速出现 抗生素研发力待激活

　　自2005年国际巨头相继退出青霉素生产以来，国际产业链将制药加工向印度和中国转移。目前，中国已成为青霉素G原料、6-APA中间体和7-ACA中间体的最大生产国，约占全球产量的80%。前些时亦传出多家抗生素主流企业纷纷扩大抗生素产能的消息。

　　“从我国疾病谱构成看，感染性疾病依然是大头，抗生素仍有市场潜力可挖。”在卫生部全国细菌耐药监测网负责人肖永红教授看来，扩产是制药企业发展的趋势，但从长远发展考虑，更期望企业能关注临床实际需要。

　　研发滞后源于回报低

　　“国内抗生素的不合理使用情况相当严峻。”一位专注于药理学多年的研究者发出警告，“假如不从多方位建立抗生素使用监管体系，或者制药行业不投入资金研发有针对性的新型药物，新的‘超级细菌’或许在不久的将来陆续出现，而现有的抗生素对它们都将失去效力。”

　　这位研究者的话，并非危言耸听。肖永红也曾多次发出呼吁，提出卫生部门应出台导向性措施。自从他在2006年承担了中国科学技术协会的重大政策性研究课题“抗生素滥用的公共安全问题研究”，对北京、湖北、四川、山东、宁夏5省市区进行调查后，就致力于促进抗生素合理使用的工作。“当时的调查结果比想象中要严重，尤其是农业、畜牧业中的大范围使用，让抗生素通过多种途径在人体内蓄积。”肖永红回忆说。

　　在今年的世界卫生日上，世界卫生组织总干事陈冯富珍也发表讲话，呼吁全球关注抗菌素耐药性问题，并遏制这一问题的蔓延。她强调，如不采取紧急的纠正和预防行动，世界将进入后抗生素时代，许多常见感染将不再有药可医，死亡将再次有增无减。

　　耐药菌的传播也将伴随全球人口的高度流动而加速扩散。抗生素滥用的现实造成了耐药性的增加，这就迫使抗生素的使用量需要不断增加，而且需要抗生素不断升级。

　　从全世界的发展情况看，抗生素研发在上世纪70年代即达到较为成熟的程度。抗生素目前所有19个类别中，14类是1935年到1986年引入市场的，β-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类3大类最重要的抗生素都是这个时期引入的。

　　一位企业研发负责人告诉记者，目前国内抗生素研发的滞后，某种程度上是源于抗生素市场近年的投资回报率偏低。“研发新型抗生素，动则耗资过亿元，历时十余年。然而往往上市不足数年，临床上就会出现耐药菌，产品使用周期受限。国外同样如此。”

　　类似的拉锯战在抗生素面世的80多年中持续上演。资料记载：1943年青霉素大规模使用，1945年院内感染的20%金黄色葡球菌对其产生抗性；1947年链霉菌素上市，同年该药耐药菌出现；1952年四环菌素上市，1956年其耐药菌出现；1959年甲氧西林上市，1961年其耐药菌出现；1964年头孢噻吩上市，1966年其耐药菌出现；1967年庆大霉素上市，1970年其耐药菌出现；1981年头孢噻肟上市，1983年其耐药菌出现；1996年，发现万古霉素耐药菌；2001年利奈唑胺上市，2002年其耐药菌出现。

　　鉴于抗生素自身及研发的特性，不少研究人士建议把抗生素作为一项公共产品来管理，由政府主导研发，但目前这一意见尚未被采纳。

　　不过，各国亦想方设法提高企业对抗生素的研发热情。如我国十二五“重大新药创制”专项中的“创新药物研究开发”，就包括了针对耐药性病原菌感染的新药创制，通过立项支持、资助研究经费的形式，支持企业加大对抗生素的研发。

　　明确方向

　　目前，临床的抗生素需求属于刚性需求，致病菌耐药性的增加迫使相关生产企业产品更新换代，行业龙头企业仍将受益。从国家安全战略考虑，应当强调国产抗生素的生产、供应，因此选择正确的研发方向，理性研发，成为抗生素生产企业亟需考虑的问题。

　　“听说在卫生部印发《抗菌药物临床应用管理办法征求意见稿》后，有个别研究机构暂停了手头正在进行的项目。”卫生部医院管理研究所药事管理研究部主任吴永佩告诉记者，目前有一小部分临床研究机构并未依照临床实际需求研发抗生素。在医疗机构购进抗菌药物品规受限的影响下，可能出现部分现有品种被淘汰的情况。

　　有研究认为，抗生素的抑菌活性及耐药性产生，与其构效结构—药效关系十分密切。同为“新药”的抗生素，已有结构类别的衍生物相对于全新结构类别的抗生素，在临床上更容易出现耐药菌，甚至交叉耐药菌。新型结构类别的抗生素或可减慢耐药菌的生成。然而，近40年新型结构类别的抗生素，也只有利奈唑烷代表的利奈烷酮类和达托霉素代表的环脂肽类抗生素。其他抗生素的类似物和抗菌机制早在数十年前就已经被发现。

　　耐药性问题其实是抗生素市场增长的一大推动力。因为耐药性的产生，同类药临床使用的剂量需要不断增加。当量变达到质变的时候，则需要更多创新的抗生素来对付耐药菌种。分析人士推测，未来能治疗前代“培养”出的耐药菌的药物必定进入高速发展阶段。

来源：药品资讯网信息中心

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