中国创新新药的发展与模式

　　近日《中国医药技术经济与管理》杂志记者就中国创新新药的发展与模式访问了著名新药专家刘日廷博士。刘日廷博士具有近20年在国际医药工业/生物技术领域著名跨国公司与研究机构的研发与商务发展经验，访谈中刘博士系统地阐述了国际创新新药发展的模式与他所体验到的国内制药企业所面临的挑战，并论述了走发展面向全球的创新新药的道路是中国制药工业发展的主要方向。

　　记者：谢谢您接受采访，首先请介绍一下您在新药及生物技术领域的教育背景与研发经验。

　　刘日廷：我是临床医学出身，1989年经广州医学院和中山医科大学连读获医学硕士。毕业后在西安杨森制药公司当了三年多的地区销售经理。中国医药界说西安杨森是中国医药营销的黄埔军校。按这种说法，我就是“黄埔一期”的了笑。这些市场营销经验，对增强我在新药立项研究方面的能力具有重要的意义。

　　1993年，我到了美国纽约医学院免疫系作为访问研究员从事抗肿瘤单克隆抗体的开发工作。之后在美国德州大学/安德森癌症中心全美排第一的肿瘤中心攻读生化博士。其间，值得自豪的是我成为了世界上首先发现脑谜脂Psychosine引起钙离子细胞内释放的科学家。当时，世界上十个国家包括美国、日本、法国、德国、瑞士、澳大利亚、意大利等二十多名著名科学家曾写推荐信给美国政府，赞扬本人所作的研究贡献，美国政府以“国家利益豁免”，授予本人快速获取美国绿卡的特权。接着，我随导师到了达拉华大学进行博士后研究，之后，又到了美国礼来公司总部担任科学家，从事抗癌与抗骨质疏松药物的开发研究。我在美国普渡大学的全职MBA学习，主要专攻技术管理和技术产业化。

　　2006年我到了复星医药集团万邦生化医药公司从事商务与新药发展方面的工作。我对全球的数百个糖尿病、肿瘤等领域的项目进行了系统的筛选与评估，并完成了多个新药立项研究和开发方案，包括治糖尿病二肽基酶-4抑制剂和艾塞钠肽注射剂GLP-1类似物的立项研究。所立项目，一方面通过许可Licensing，股权投资等途径来推进，另一方面，也可通过内部自我研发或建立研发公司来实现。

　　记者：请您谈谈什么是现代新药研发的模式，它与传统的新药研发有什么区别？

　　刘日廷：就从我国古老的新药开发的故事“神农尝百草”开始吧。通常我们说自己是炎黄子孙，但很少人会联想到炎黄子孙所赋予的另一个含义：我们也是新药开发先祖的后人，因为，神农氏就是炎帝。传统新药研发的模式，就是神农尝百草的模式，靠偶然性。现代制药模式，特点是在生物学、物理学、化学等理论指导下，进行新药的研发，其偶然性也是在科学理论的指导之下的发现。

　　现代新药研发，一般要经过靶点的识别和确证，先导化合物的筛选、优化与确定，临床前研究和临床试验等几个阶段。下面我通过抗癌药伊马替尼Imatinib诞生的故事来说明这个过程。一是靶点的发现与确证：上世纪八十年代，科学研究表明大多数慢性粒细胞白血病病人的粒细胞有两条染色体发生换位，产生了融合激酶BCR-ABL，导致了该激酶活性的持续激活，从而造成细胞失控性增生——血癌。在此基础上，美国Oregon健康科学大学的生物学家Druker博士提出了以BCR-ABL作为药物靶点的假想，提出开发该靶点的激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病。二是先导物的筛选与优化：接着，Druker与诺华公司的化学家Nick Lydon合作，从化合物库中筛选出抑制BCR-ABL激酶的小分子抑制剂，优化后开发出伊马替尼。三是临床前研究和临床试验：试验结果表明伊马替尼安全有效，绝大多数慢粒病人获得完全的血液学的缓解，而副作用比细胞毒抗肿瘤药物少很多。伊马替尼由诺华公司于2001年推出，成为人类第一个成功的靶点导向的抗肿瘤化学药物。

　　记者：您上面对国际现代创新新药研发的模式进行了生动的阐述，请您谈谈中国在新药研发方面与国际先进水平的差距在哪里？

　　刘日廷：主要差距是我国缺乏候选化合物筛选、优化与确定阶段之前的经验与人才，因为过去我们所谓的新药研发，绝大部分是使用别人已经开发出来的主化合物，自己没有化合物专利，本质上是仿制。这个阶段之前，才是创新含金量最大的阶段，是产出关键化合物专利的阶段。

　　记者：您在2007年接受《了望》新闻周刊访谈的一段话引用频率很高：“诺大的中国，到目前为止，还很难说有一个真正意义上进军国际市场的原创新药。”作出这样的评论需要勇气与高度。请谈谈您的想法。

　　刘日廷：我使用这样的措辞，最重要的目的是希望大家清醒地认识到我国在创新新药研发方面与国际水平的巨大差距。希望对这个评论不要有民族情绪。这句话应该这样表述更恰当：中国到目前为止，还没有一个真正意义上能有效进军国际市场并有主化合物/分子知识产权保护的原创新药。可以通过几个方面来理解：其一，过去所谓的新药，是注册定义的新药，大多是模制国外已经研发出来或已上市的产品。真正意义上的新药，是在全世界都没有上市过的新药；其二，我国历史上虽然有少数几个原创新药进军国际市场，其中包括青蒿素、麻黄素和石杉碱甲等，但都没有主化合物/分子的专利保护；其三，可以从经济效益上理解。国内有些企业确实上市了有全球专利的产品，但是都未能有效地进军全球市场，在国外市场上还没有出现过年销售上一个亿美元的原创新药，离重磅炸弹十亿美元还差远了。

　　记者：谈到专利的问题，请您谈谈专利对创新新药开发的重要性以及对中国制药企业发展的影响。

　　刘日廷：我可以把专利的重要性高度概括为一句话：专利构成了现代制药工业的核心价值。我举两个例子来说明。例如，目前全球最畅销的药品阿托伐他汀Atorvastatin，商品名为立普妥Lipitor，每年的全球销售金额达130亿美元，占辉瑞这个第一制药巨人并购惠氏前的年销量的四分之一到五分之一。但是，一旦立普妥的专利到期，按照通常的规律，一般它的销售金额迅速下降到原来的十到二十分之一。可以这样理解，只要拥有了这个药的全球专利，你什么也不要，你就几乎拥有了辉瑞公司价值的五分之一。让我再举第二个例子：印度的Ranbaxy公司是全球前几位的仿制药公司，2007年被日本第一三共制药并购。当时，Ranbaxy的估价是约40~50亿美元，而日本第一三共制药的公司估值大概是150亿美元，在全球创新新药公司的排名约20位左右。通过这个例子，就可以从另外一个角度理解专利构成了现代制药工业的核心价值这一命题。日本第一三共制药在全球

　　创新新药公司中是个“小哥哥”，但是作为全球仿制药公司“大哥哥”的Ranbaxy公司，却只占合并后第一三共制药的四分之一的公司价值。因此，中国制药企业要做大做强，必须开发面对全球的专利药。

　　从更深层次来理解，现代制药工业是专利法规和药物监管法规这些游戏规则平衡的结果。一方面，医药发明对社会带来巨大的益处。比如，抗癌药伊马替尼的发明通过专利带来的垄断为企业带来了巨大的利润，有钱的民众通过使用这个相对昂贵的专利药而延长生命，而贫穷的民众要等专利到期后，才可以用很低的价钱享受这个发明。另一方面，为了防止不良新药给公众带来危害，政府通过药监部门和药监法规控制发明/新药的上市。

　　记者：您上面谈到全球仿制药巨人Ranbaxy公司在全球众多的制药公司中的地位，而我国本土最大的非中药制药公司的年销售也就折合十几亿美元，国际化程度很低。请您谈谈中国制药企业的出路和前景何在？主要发展方向在哪里？

　　刘日廷：过去我国没有专利法，因为创新新药研发成本高，几乎所有的中国制药公司都不愿意研发NCE新化合物实体，都做仿制药。自从1993年专利法修改后，游戏规则改变了，中国的制药工业走上了与世界接轨的道路。如果我们还想继续在这个领域“玩”，就要遵守这个游戏规则，否则就要出局。基于对全球制药工业发展的历史研究，我预测中

　　国的制药企业最终会变成三类：第一类是与国际接轨的仿制药公司，第二类是与国际接轨的创新药公司，第三类是中药制药公司。与国际接轨将是一种趋势，因为中国的药品监管法规越来越与国际接轨。对于第一类公司，全球接轨的挑战主要是产品质量的提升；对于第二类公司，全球接轨的挑战主要是产品质量的提升加上覆盖全球的专利产品；对于第三类公司，中药品种要被世界主流市场接受，这还需要一个相对长的过程，这里除了传统中医理论与现代科学的差异，还有更深层次的文化差异问题。

　　目前大多数国内药企都想走与国际接轨的仿制药公司路线，因为中国药企高管们对于创新新药的发展与营利模式非常陌生，而对于看得见的cGMP厂房的投入比较有把握，更加乐于提高药品质量，从而将产品出口到欧美市场。比起发展创新新药，提高药品质量自然容易得多。目前国内企业有一窝蜂地走ANDA向美国递交仿制药上市申请道路的趋势。但需要提醒的是，走这条道路，5~10年后的光景也就是目前印度的光景。什么时候才达到Ranbaxy公司的水平？就算达到了又怎样？能改变制药的落后现状吗？整体看来，中国要跻身于世界制药强国之列，仿制药不是出路。大家都走印度仿制药之路，并非好事。当然，这并不是要否定走这条道理的中国企业，这些企业的存在是必要的。走发展面向全球的创新新药的道路应该是中国制药工业发展的主要方向。

　　记者：请您谈谈中国药企该如何走面向全球的创新新药的道路？困难和挑战在哪？

　　刘日廷：我觉得要走发展创新新药道路，国内药企必须从根本上改变现有的体系、理念、人才价值观乃至营利模式。一般来说，国内药企过去的成功主要靠机会，大多就是靠销售手段或并购的机会，而对以知识价值为支撑的高技术壁垒药物包括专利药的营利模式非常缺乏经验。现在要从一个机会主义的模式走向一个“产品发展能力”的模式，必须是整个系统的改变，单靠部分改变是很难成就的。

　　其中，最重要的是人才体系的改变。中国过去开发仿制新药的能力，其实还不是真正开发仿制药能力，因为这些药物大多数还不是真正的仿制药Generics，我觉得可以用另外一个词来表示，就是“模制药”，因为仿制药的标准是原料、辅料和杂质都与原研药是一样的，而且杂质含量不超过千分之一。而中国过去的仿制新药，辅料可以不同，杂质含量比原研药可以高十倍。所以，开发中国的模制药，其容易的经纬空间比开发真正的仿制药要容易很多，甚至容易十倍以上。正因为这样容易，本土制药企业的研发人员其薪水远远低于销售人员，大多数研发领导，都是国内一般大学的本科或硕士研究生。在这种情形下，一个药卖得好不好，瓶颈在销售，而不是研发。但是，研发人员毕竟是把模制新药推向了市场，他们在企业发展的历史中有不可磨灭的功劳，企业一号老总也自然地依靠他们来承担领导企业发展创新新药的重任。但是要搞创新新药，原来的那一套研发人才系统大多不胜任，这就是本土药企搞创新新药所面临的最大挑战。

　　这个最大挑战的更深层的意思是要求企业一号老总要具备识别新模式高端人才价值的能力，真正做到尊重人才。我觉得这是从机会主义模式向“产品发展能力”模式转变最大的困难。国内药企恒瑞为什么能在“产品发展能力”模式中脱颖而出，我认为主要原因为企业一把手是研发背景出身，能迅速学习与接受创新新药发展的内在规律，能识别与利用高端人才的价值。

　　记者：搞创新新药，最重要的是人才，那如何才能找到真正的人才？

　　刘日廷：企业要雇用国际水平的专业人才包括生物学家、化学家、商务发展专家等。他们大多是来自名校的博士，具有跨国制药公司的丰富经验。要留住这些人才，合理的薪酬是必要的，其次，股权激励也是非常重要的。机会主义模式与“产品发展能力”模式所需的人才是不同的。前者的要求是高EQ，而后者要求高的IQ和EQ。远华事件的赖昌星的能力，就是典型的高EQ，虽然学历只有小学。EQ主要体现为人际能力与把握机遇的能力；这里所说的IQ，更多地表示需要经过长期训练才能获得的高水平的专业能力。中国不缺乏高EQ的人才，中国企业的优秀管理人员大多有很高的EQ。中国比较缺乏的是高IQ的创新新药的人才，IQ与EQ都高的人更加缺乏，这类人才的替代性比较低。因此，我们不能用对待机会主义模式人才的心态来对待“产品发展能力”模式的人才。

　　“产品发展能力”模式的人才价值也可以从创新新药所带来的巨大价值来衡量。例如，对于一个拥有全球专利的在创新新药，走到临床前/Ⅰ期临床试验，平均总价格是1亿3千9百万美元约10亿元人民币，走到Ⅱ期临床试验，达2亿6百万美元。这还是比较保守的数字。但是，一个处于临床前/Ⅰ期临床试验的中国模制药，一般也就值100~300万人民币。

　　因此，中国药企要改变观念。这也适合全球的制药工业。例如，为什么现在全球大型制药公司的研发条线产出率低呢？我认为主要的原因是它们不能提供给关键科学家的企业家激励机制。因此，许多这些关键性的科学家走出来，建立自己的研发公司，开发自己的产品，然后再卖回给这些全球性大型制药公司。这是一个新的理念，这是整个世界将会如何改变的理念。这是一个知识的时代，知识的价值比你的资金，你的现金更重要。你很难仅通过支付科学家们好的薪酬而建立一个好的公司，甚至在全球性的制药公司也是如此。关键性的科学家们需求更多，你必须尊重他们，他们需要企业家的名份。

　　记者：您有多年在国际著名的一流大药厂和医药研究机构作为生物学家的研发经验，包括礼来研发总部和安德森癌症中心，能否从科学家的角度来具体地谈谈对发展创新新药的一些感想？

　　刘日廷：我觉得在一个创新新药的开发过程中，最关键的是立项研究。无论是从头开始就自我开发的项目还是来自转让或许可而在自己公司进一步研发的项目，都要进行新药的立项研究，包括确定所开发药物的靶点，选定候选物制定开发的指标，进行技术、市场、专利、财务和风险等评估。立项研究需要非常高的综合能力。立项研究是项目能否成功的最关键环节，项目是否成功，60%~70%取决于立项成功与否。

　　优秀的立项研究人才或团队，是公司的核心价值所在。这要求：一、具备国际水平的医学知识和研发经验，对药物靶点的风险与成功率有高水平的判断能力，能对研发项目进行有效的管理，使其按照国际标准进行；二、具有国际先进水平的原创新药设计能力；三、对研发产品的市场价值有高水平的理解能力；四、具备国际视野，国际商务的经验与能力，从而一开始就能预测研发产品的出路——买家是谁；五、与全球新药发展的各类公司与高端人才建立起广泛的人脉网络；六、熟悉先进的创新药物的研制模式和机制，并具备整合或利用全球优秀科学家资源的能力。

　　发展创新新药最关键的人才有两类，一是生物学家Biologists，二是化学家Chemists。这里说的生物学家，涉及生物学、医学、药效学、毒理学等方面的专业知识，化学家包括药物设计、合成、制剂方面的专业知识。我认为，对于发展创新新药，生物学家比化学家更擅长进行创新新药的立项研究；一流水平的立项来自生物学家，二流水平的立项来自化学家，而国内仿制新药的立项水平，科学含金量很低，水平还要低些，这从比较各自在创新新药立项研究所做的工作可以说明。作为生物学家做创新新药的立项研究，立项的依据是全球最新最前沿的生物医药科研成果，追踪的文献是Science, Nature, Cell，JBC等原创论文资料，研究的内容是各种药物靶点和信号传导通路的成药可能性，以及临床试验的结果等；作为化学家进行立项，更多地注重化合物的设计，合成工艺等，所看的文献主要是全球专利文献；而国内的仿制新药的立项依据，一般是公共数据库的新药信息、市场信息资料和中国专利文献，仿制在中国没有专利的化合物。还有一类立项人员，最多是看看中国SFDA的网站，发现很多人做这个化合物的新药，就立项要做。我这里说的水平分类，请从学科分工来理解。其实很多化学家，他们的生物学专业很过硬，是超一流的立项高手。

　　记者：最近您受邀在美国BIO大会上就如何利用中国临床试验的成本优势进行新药发展作了主题发言，受到了与会者的高度评价。国内企业在这种大会上做这样深度的专业发言是罕见的。请您在这里和大家分享一下。

　　刘日廷：此次受邀到美国B IO大会上作主题发言，并得到来自各国听众的好评，我感到十分荣幸。这次演讲主要案例来自最近我们成功地从以色列许可一个进入美国Ⅲ期临床的国内首次治疗中风的重磅潜力很大的新药。会上，我提出了一个新的可行的创新新药发展的模式，就是利用中国在临床前研究和临床试验的成本优势，以国际水平1/10到1/5的成本，研发出适销对路的拥有自主知识产权面向全球市场的原创新药。在欧美做临床试验是非常昂贵的，而我们可以利用中国临床试验的成本优势以及丰富的人力与病人资源，用很低的成本在人类身上证明在研产品的有效与安全性Proof of Concept in Human Beings，POC。一个新药研发产品最大的价值飞跃点是POC。因此，这种模式以较高的效价比降低研发风险，以较低的成本大大地增加在研产品的价值。

来源：药品资讯网信息中心

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