单克隆抗体药赫赛汀：皮下注射或指日可待

单克隆抗体为多种疾病患者带来了新的、有效的治疗方法，它所涉及的治疗领域包括癌症及自身免疫性疾病等。目前，已有超过20种单克隆抗体通过美国FDA上市批准，包括人-鼠嵌合型、人源化和人单抗药物。另外，还有数百种抗体药物处在临床前研发和临床试验阶段，其中，FDA备案的临床试验就有200余种。

2008年，单抗在全球范围内销售额为251亿～320亿美元，年复合增长率均在百分之十几甚至20%以上。预计单克隆抗体药物已经统治了全球25%～30%的生物药品市场。

丰厚回报带动“潜力股”

即使是仍处在开发阶段的单抗技术和产品，也不缺少买方。

笔者认为，促使单克隆抗体研发与销售两旺局面的主要原因有：人源化和人体单抗技术的日益成熟；多种单抗药物的商业成功；来自病人的强烈需求；高额药物治疗费用所带来的收益；新抗体的疗效、改进亲合度、专业性及高比例获准上市；高度创新、挽救生命和改善生活质量；慢性病适应症及市场前景看好；缺少仿制药竞争等。

目前，单克隆抗体药物继续为各家生物医药开发公司提供优厚的回报。例如，罗氏公司的赫赛汀（主要用于治疗Her-2阳性的乳腺癌患者）在2008年约为东家带来48亿美元的全球销量（510万瑞士法郎）。

据了解，即使是仍处在开发阶段的单抗技术和产品，也不缺少买方，成为近几年来的“潜力股”资产。比如，Genmab公司曾在2006年底因为一只处于晚期开发的单克隆抗体药物，获得葛兰素的首期转让费和股权投资款4.59亿美元。这一交易的总价值为21亿美元，此外，Genmab公司还从其合作伙伴Arzerra那里获得了2300万美元的里程碑费用。这是因为Arzerra公司的产品最近获得FDA加速审批许可，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

药企发力突破局限

改进给药方式、提高药物吸收和患者依从性，是许多抗体研发生产公司关注的课题。

但是，单克隆抗体的巨大市场潜力和投资回报可能会受到限制。该类药物在临床上通常需要大剂量使用，尤其是在慢性疾病的治疗方面。此外，该类药物大多需通过静脉注射，不可避免会发生与注射相关的副作用。更何况，这些药物的价格往往非常昂贵。

改进给药方式、提高药物吸收和患者依从性，是许多抗体研发生产公司非常关注的课题。完成对基因泰克公司的收购以后，罗氏似乎已经将注意力转向如何解决上述问题及提高制备单抗药物产能方面。

今年1月初，罗氏公司决定投资约1.81亿美元（1.9亿瑞士法郎）改进生产设施，用于开发药物输送装置和平台技术，从而使皮下注射成为自我管理生物抗癌药物的给药手段。此外，罗氏在2006年就支付给Halozyme治疗公司首付款2000万美元，并同意支付6.81亿美元，分5期支付相关的里程碑费用，以获得该公司涉及药物输送技术的全球权利。

赫赛汀目前的临床适应症已经拓展到乳腺癌以外的市场。今年1月28日，罗氏获得欧盟批准，允许赫赛汀用于治疗Her-2阳性转移性胃癌的新临床适应症。据罗氏公司统计，约16%的胃癌患者在其肿瘤细胞中会有Her-2的高表达。

一般情况下，单抗药物治疗每次需要注射的抗体蛋白剂量大约在100毫克～1克之间。由于制备单克隆抗体药物的高浓度制剂是50毫克范围/毫升，每次治疗通常需要通过静脉输液，给病人注射2～20毫升的药物，而且必须在医院和诊所中由专业护士负责注射。

在乳腺癌的治疗上，赫赛汀一年的治疗费用超过3.8万美元。赫赛汀药物标记黑框上所标明的警告部分与给药方式有关，即“可能导致输液反应，包括过敏反应、血管水肿、急性呼吸窘迫综合症。”

临床前研究结果令人满意

如果Herceptin/PH20临床试验结果证明成功，通过PH20联合给药的增强技术可以克服静脉注射可能遇到的风险和诸多不便。

罗氏公司已就赫赛汀的皮下注射给药途径开展了临床Ⅲ期研究，以证明皮下注射赫赛汀既能为治疗过程提供方便，又能避免或减少与注射相关的反应。这种新制剂的剂型开发需要借助Halozyme公司的Enhanze技术。2009年10月，罗氏在第一个病人身上做试验，并向Halozyme公司支付了500万美元的费用。

Halozyme公司的Enhanze技术是基于重组人PH20（rHUPH20）的技术，制备透明质酸酶的重组蛋白。这种自然产生的透明质酸酶能降解类似透明胶的细胞组织空间，填充凝胶样物质。透明质酸是组织（如皮肤和软骨组织）的主要组成部分。

Halozyme公司的有关负责人介绍说，在注射单抗药物的同时，联合注射rHUPH20可以允许最多5倍以上的剂量，通过皮下注射，原来5～10毫升的注射量可以改为1～2毫升。这就使原先必须用静脉注射的给药方式转换为更加理想的给药途径，使得皮下注射有可能成为慢性疾病患者自我管理的给药方式。

目前，罗氏正在进行的临床试验暂时还没使用任何设备，但罗氏计划在使用新的皮下注射制剂的同时，推出一款新的给药装置。据悉，这种装置只有手机大小，内含预装的一次性使用赫赛汀-PH20混合物，经皮下注射后，该装置还可以重新填充药物并再度使用。

“病人可以把装置安放在腹部，按一下按钮，抗体药物的输液就能在5分钟内完成。如果这种给药装置获得批准，将给病人带来很大的方便。”上述负责人介绍说。这种给药装置前期将在德国的凯瑟奥古斯特生产厂家生产，主要用于临床研究和投放市场。商业性规模生产将安排在位于曼海姆的一个自动化生产线进行。

该药物输送技术和装置允许相当于5～20毫升的剂量经皮下注射，而且不会引起患者的不适。除此之外，由于病人自我管理给药，可以避免病人每次前往输液中心的麻烦，而患者在输液中心的等待会加重他们的焦虑。

到目前为止，在小鼠动物模型上所做的临床前研究已经取得了令人满意的结果，用PH20促进皮下注射抗体药物输送的可行性已经得到动物实验证实。以Remicade为例，这是一种抗TNF抗体药物，已被批准用于治疗克罗恩病、类风湿性关节炎和牛皮癣关节炎。有人通过小鼠实验比较Remicade单独静脉注射和皮下注射与PH20的混合皮下注射，结果明显改进抗体药物的生物利用度，并产生与静脉注射类似的药代动力学特征。

如果Herceptin/PH20

临床试验结果证明成功，通过PH20联合给药的增强技术可以克服静脉注射可能遇到的风险和诸多不便，从而满足慢性病管理和癌症治疗的需要。

来源：国际药用辅料网

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